Lo scompenso cardiaco (SC) è una sindrome clinica caratterizzata da specifici segni e sintomi, secondaria ad anomalie strutturali e/o funzionali del cuore che determinano incremento delle pressioni intracardiache e/o riduzione della gittata cardiaca a riposo e/o durante sforzo. Le nuove Linee Guida ESC riclassificano lo scompenso in relazione alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE), in SC a ridotta FE (FE<40%), SC a FE moderatamente ridotta (FE 40-49%) e SC a frazione di eiezione preservata (FE >50%) (1). Questa riclassificazione segna dunque con maggiore chiarezza i valori di “normalità” della FE e si fonda sull’analisi retrospettiva dei trials pubblicati negli ultimi anni sullo SC nei quali pazienti con FE tra il 40% e il 50% presentavano benefici simili a quelli con FE <40%. Un’altra interessante novità è la modifica dei criteri per la definizione di scompenso cardiaco a FE > 40%, come mostrato in figura 1.

Come evidente, la sostanziale differenza è nella definizione di SC a FE lievemente ridotta per la quale è sufficiente la presenza di sintomi e/o segni e FE tra 41 e 49%, e di SC a FE preservata per cui è necessaria solo la presenza di anomalie strutturali o funzionali compatibili con elevate pressioni di riempimento (per esempio anche il solo incremento dei peptidi natriuretici) (dettagliate in figura 2) in associazione a sintomi e/o segni di SC.

Più in generale, lo SC a FE preservata racchiude un’ampia varietà di quadri fisiopatologici e la popolazione, dal punto di vista delle caratteristiche demografiche, si differenzia considerevolmente da quella a FE ridotta, per l’età più avanzata, la maggior percentuale di donne, la più elevata percentuale di pazienti affetti da fibrillazione atriale, insufficienza renale cronica e comorbidità non cardiovascolari (CV), nonché la prevalente eziologia non ischemica. 

Probabilmente proprio per la considerevole differenza tra le condizioni che vanno sotto la dizione di SC a FE preservata, nessuno dei trials condotti finora [PEP-CHF (perindopril)(3), CHARM-Preserved (candesartan)(4), I-PRESERVE (irbesartan)(5), TOPCAT (spironolattone)(6), DIG-preserved (digossina)(7), PARAGON-HF (sacubitril/valsartan)(8)] aveva dimostrato di ridurre in maniera convincente la morbidità e la mortalità CV, se non in analisi retrospettive relative a specifici sottogruppi. Al momento della pubblicazione, in assenza di chiare evidenze sulla presenza di farmaci che siano in grado di modificare la prognosi, le Linee Guida laconicamente raccomandano per i pazienti con SC a FE preservata solo lo screening e il trattamento delle comorbidità CV e non CV e l’utilizzo dei diuretici per controllare sintomi e segni di congestione (Figura 3).

In concomitanza con le nuove linee guida ESC, è stato pubblicato su The New England Journal of Medicine il trial Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) (9). L’EMPEROR-Preserved è uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, disegnato per valutare gli effetti dell’inibitore del cotrasportatore SGLT-2, empagliflozin, sugli outcomes CV in una popolazione di pazienti affetti da SC a FE preservata o lievemente ridotta, secondo la nuova classificazione delle LG. Sono stati arruolati complessivamente 5988 pazienti con SC in classe funzionale NYHA II-IV e FE >40%, diabetici e non diabetici (Figura 4), randomizzati a ricevere Empaglifozin (10 mg/die) o placebo. La durata media del follow-up è stata di 26,2 mesi. Le caratteristiche della popolazione sono riassunte in Figura 5.

L’outcome primario era il composito di morte CV e ospedalizzazione per SC, gli outcomes secondari le ospedalizzazioni per SC e il tasso di riduzione del filtrato glomerulare renale. Dall’analisi dei dati è risultata una riduzione statisticamente significativa dell’outcome primario nel gruppo trattato con empagliflozin rispetto al gruppo placebo, con una diminuzione del rischio relativo del 21% (6.9 vs. 8.7 eventi per 100 pazienti-anno; hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.69 – 0.90; P<0.001) (Figura 6).

La analisi prespecificata degli outcome secondari ha dimostrato che la riduzione dell’end point primario è stata prevalentemente trainata dalla riduzione delle ospedalizzazioni per SC pari al 29%, con una nominale riduzione della mortalità per cause CV che non ha raggiunto la significatività statistica, mentre le ospedalizzazioni totali (ovvero inclusa la prima e quelle ricorrenti nello stesso paziente) si sono significativamente ridotte del 27% (Figura 7).

L’effetto di empagliflozin sull’incidenza dell’outcome primario si è dimostrato significativo nei sottogruppi prespecificati. In particolare, lo studio ha arruolato il 49% di soggetti diabetici ed il 51% di non diabetici, dimostrando un beneficio simile nei due gruppi; altra analisi di sottogruppo molto informativa dal punto di vista clinico è stata quella nei sottogruppi di FE (tra 40 e 50%, tra 50% e 60%, e sopra 60%) dove la analisi di interazione ha dimostrato una indipendenza del beneficio indipendente dai valori di frazione di eiezione.

Lo studio EMPEROR dimostra quindi per la prima volta una evidenza di beneficio in un contesto clinico epidemiologicamente emergente e sfidante, finora privo di studi clinici favorevoli. Questa evidenza è consistente con le analisi retrospettive del PARAGON-HF (8) e del TOPCAT (6) che suggeriscono un beneficio clinico dei rispettivi farmaci esteso fino a valori di FE tra 50 e 60%. L’evidenza di beneficio di empagliflozin, in pazienti diabetici e non diabetici, si estende dunque lungo tutto lo spettro di FE, da FE ridotta a FE preservata, includendo i tre fenotipi identificati dalle nuove LG ESC 2021, e rappresenta una rilevante novità terapeutica che si spera potrà essere presto recepita nelle raccomandazioni delle LG sullo SC cardiaco ed implementata nella pratica clinica del prossimo futuro.

Bibliografia

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Kardiol Pol. 2016;74(10):1037-1147
2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368.
3. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The PEP Investigators. Perindopril for elderly people with chronic heart failure: the PEP-CHF study.. Eur J Heart Fail 1999;1:211-217.
4. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003;362:777-781.
5. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359:2456-2467.
6. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-1392.
7. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL et al. the Ancillary Digitalis Investigation Group trial. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure. Circulation 2006;114:397-403.
8. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS et al. PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-1620.
9. Anker SA, Butler J, Filippatos G et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.