Descrizione
Paziente, un uomo di 77 anni, giunge alla mia osservazione per la prima volta ad agosto 2020 perchè inviato dal nefrologo che gli aveva sospeso 2 gr di metformina che il paziente assumeva da diversi anni per curare il suo Diabete.
In anamnesi patologica oltre il diabete: cardiomiopatia dilatativa valvolare con severa disfunzione sistolica (FE25%); NYHA III; bioprotesi valvolare aortica (triflecta27) impiantata in marzo 2020 per rigurgito valvolare severo; recente ricovero per scompenso cardiaco congestizio e impianto di defibrillatore automatico biventricolare; insufficienza renale cronica di grado III (medio elevato); ipertensione arteriosa, dislipidemia, fibrillazione atriale permanente ad alta risposta ventricolare.
La terapia farmacologica del paziente è la seguente: Warfarin, pantoprazolo 40 mg/die; furosemide 25 mg: ½ cpr/die; sertralina 100: 1 cpr/die; Ramipril 2.5 mg: ½ cpr; carvedilolo 25 mg 1 cpr+ ½ cpr/die; Furosemide + Spironolattone 1 cpr/die. Gli esami ematochimici esibiti mostrano un non ottimale compenso glicemico con una HbA1c pari a 7.2% e glicemia pari a 127 mg/dl; un deficit di funzionalità renale con un valore di creatinina pari a 1,52mg/dl e GFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata) uguale a 44 ml/min e un LDL non a target pari a 139 mg/dl.
All’esame obiettivo si osservano: peso 73 Kg, altezza 1.80, indice di massa corporea (BMI) 22 Kg/m2,pressione sistolica /diastolica(PAS/PAD) 115/80 mmHg.
Considerata la situazione clinica del paziente (compenso glicemico quasi ottimale in normopeso con insufficienza renale e cardiaca), imposto terapia con linagliptin 5 mg da assumere a pranzo, prescrivo l’associazione ezetimibe 10 mg/simvastatina 20 mg:1 cpr la sera e fisso un controllo dopo sei mesi.
La scelta del Linagliptin 5mg è stata dettata dai risultati dello studio CARMELINA (CArdiovascular safety and Renal Microvascular out comE with LINAgliptin in patients with type 2 diabetes at high vascular) (1,2) che ha mostrato un profilo di sicurezza cardiovascolare e renale simile al placebo, oltre ad una tendenza alla riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco in adulti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di cardiopatia e/o nefropatia.

Trattamento
Il paziente ritorna in ambulatorio a febbraio 2021 e racconta di essersi sottoposto, ad ottobre 2020, ad ablazione del nodo atrioventricolare con radiofrequenza e ad un controllo cardiologico dopo sei mesi (gennaio 2021) che evidenzia un discreto compenso clinico con iniziali segni di rimodellamento inverso e frazione di eiezione ventricolare sx (FEVS): 34% e NYHAI-II; gli esami ematici eseguiti rivelano una lieve riduzione dell’emoglobina glicosilata pari a 7% ed un lieve peggioramento della creatinina che è pari a 1.76 mg/dl e GFR 37ml/min.
Per rafforzare ulteriormente il suo compenso glicometabolico e garantirgli inoltre una protezione cardio-renale decido di inserire in terapia a pranzo empagliflozin 10 mg in associazione precostituita con linagliptin 5 mg e programmo un ulteriore controllo dopo sei mesi (Tabella 1).

Risultati
Dopo sei mesi (luglio 2021) il paziente ritorna in ambulatorio con gli esami ematici che rivelano un ulteriore miglioramento dell’emoglobina glicosilata pari a 6.9%, un LDL a target pari a 70 mg/dL e un lieve declino della funzionalità renale con valori di azotemia e creatinina e GFR rispettivamente pari a 82mg/dl, 2.2 mg/dl e 28 mL/min come prevedibile all’inizio di un trattamento con gliflozina e in un paziente che assume elevati dosaggi di diuretico per la sua storia di scompenso cardiaco. Il paziente circa un mese prima ha eseguito anche il suo controllo cardiologico che ha messo in evidenza un ulteriore miglioramento strumentale della funzione sistolica (FEVS 45%) e per questo il cardiologo, alla luce della presenza di insufficienza renale e del netto miglioramento clinico del paziente, ha ritenuto opportuno ridurre il trattamento con diuretico.
Sei mesi dopo ho rivalutato il paziente, ad un anno esatto dall’inizio del trattamento con l’associazione precostituita di empagliflozin 10 mg/ linagliptin 5 mg (febbraio 2022), osservando un netto miglioramento dei suoi parametri renali con valori di azotemia e creatinina e GFR rispettivamente pari a 61 mg/dl, 1.8 mg/dl e 36 mL/min e una conferma del valore di emoglobina glicosilata pari a 6.9% come sei mesi prima. All’esame obiettivo del paziente si osservano: peso 81 Kg; PA: 140/80 mmHg; BMI 25 Kg/m2. I parametri metabolici e clinici rilevanti sono riportati nella Tabella 2 con un follow-up fino a 18 mesi.
La visita cardiologica ha evidenziato un deciso miglioramento della funzione sistolica (FEVS 53%) che ha portato il cardiologo a ridurre ulteriormente il dosaggio del diuretico.

Conclusioni
La disponibilità di farmaci con elevato profilo di sicurezza e di efficacia cardio-renale ha modificato le indicazioni prescrittive. Dal precedente “treat to target”, ovvero dall’indicazione a trattare per raggiungere l’obiettivo di emoglobina glicata, si è passati a “treat-to-benefit”, ovvero trattare i pazienti ad alto rischio cv o con storia di precedenti eventi per ottenere un beneficio cardiovascolare senza rinunciare all’ottimizzazione del compenso glicemico per raggiungere il target individualizzato di emoglobina glicosilata (3).
Nel caso del paziente l’aggiunta di empagliflozin 10 mg alla terapia con linagliptin 5mg, utilizzando l’associazione precostituita, ha permesso al paziente di raggiungere in totale sicurezza:
1) un più stringente compenso glicemico con due farmaci a basso rischio di determinare ipoglicemie;
2) di sostenere un miglioramento della sua funzionalità ventricolare;
3) di proteggerlo anche da un ulteriore declino della sua funzionalità renale.
La scelta di utilizzare l’associazione precostituita dei due farmaci è stata dettata dalla necessità di semplificare una terapia già complessa, garantendo così una sua maggiore aderenza e persistenza allo schema terapeutico da me consigliato.
I risultati raggiunti dal paziente sono in linea con ciò che il trial Emperor-Reduced aveva evidenziato (4). Questo studio randomizzato, pubblicato sul New England Medical Journal, aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin 10 mg/die, nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA II-IV) e frazione di eiezione ridotta (LEVF<40%) con o senza diabete, in aggiunta alla terapia on top. L’endpoint composito primario (MORTE CV E HHF) ha mostrato una riduzione del 25% (Figura1) vs placebo con una particolare rilevanza del risultato sull’endpoint secondario composito renale (Figura 2).
In conclusione, se è vero che l’associazione delle due molecole (empagliflozin/linagliptin) è più efficace nel ridurre l’emoglobina glicosilata rispetto alle singole molecole (Figura 3), potrebbe essere verosimile pensare che questo possa valere anche per l’associazione precostituita riguardo agli endpoint cardio-renali raggiunti dalle singole molecole nei rispettivi trials o dovremmo attendere uno studio che valuti l’associazione rispetto a questi endpoints cardio/renali?

Bibliografia

1. Rosenstock J, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA® Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9. doi: 10.1001/jama.2018.18269.
2. Gov. Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532?term=NCT01897532&rank=1. Accessed: February 2019.
3. Associazione Medici Diabetologi (AMD), Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard italiani per la cura del diabete mellito tipo 2 (2021)
4. Packer M, AnKer SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. New England journal of medicine 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022190