Le malattie cardiovascolari, ed in particolare lo scompenso cardiaco, rappresentano la principale causa di morte nei pazienti con diabete di tipo 2 (DMT2). Negli ultimi anni, numerosi trial clinici randomizzati e controllati (RCT) hanno dimostrato come i farmaci “innovativi”, e in particolare gli analoghi del Glucagon Like Peptide -1 (GLP-1) e gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2i), esercitino effetti di protezione cardiovascolare e renale (1). 

Gli SGLT-2i, farmaci anti-iperglicemizzanti che inibiscono il riassorbimento del glucosio sul tubulo prossimale renale con meccanismo d’azione indipendente dalla secrezione insulinica e dell’azione insulinica, riducono la concentrazione plasmatica di glucosio con basso rischio di ipoglicemia (2). Gli SGLT-2i, inoltre, esercitano numerose azioni pleiotropiche che possono essere correlate alla loro azione protettiva cardio-renale, alla diminuzione dei livelli di infiammazione, dello stress ossidativo e dell’ipertensione intra glomerulare (2). Gli SGLT-2i o gliflozine, approvate in Italia per il trattamento del DMT2, includono l’empagliflozin, il canagliflozin, il dapagliflozin e l’ertugliflozin.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati 5 studi sugli effetti cardiovascolari (cardiovascular outcome trial , CVOT) degli SGLT-2i che hanno incluso oltre 50.000 pazienti (3-7), che mostrano risultati in parte eterogenei.

Studi clinici sugli effetti cardiovascolari

L’EMPA-REG OUTCOME (3) ha dimostrato nel gruppo di pazienti con DMT2 trattati con empagliflozin, rispetto al placebo, una significativa riduzione del 14% (P = 0.04) del rischio di esito primario composito a tre punti (MACE: morte cardiovascolare, infarto del miocardico non fatale o ictus non fatale) e del 38% (P < 0.001) della mortalità per malattia cardiovascolare (MCV) (Figura 1). 

Nel programma CANVAS (4) si è osservata una significativa riduzione del 14% del MACE (P=0.02) nei pazienti con DMT2 trattati con canagliflozin (Figura 1). 

Sia dapagliflozin (studio DECLARE-TIMI 58) (5) che ertugliflozin (studio VERTIS-CV) (7) hanno dimostrato una non-inferiorità rispetto al placebo per quanto riguarda l’obiettivo primario dello studio (MACE) (Figura 1).

SGLT-2i e scompenso cardiaco

È noto che quasi la metà dei pazienti con DMT2 può andare incontro a scompenso cardiaco e che la sua incidenza si riduce con l’utilizzo degli SGLT-2i. Nello studio EMPA-REG OUTCOME si è osservato il 35 % di riduzione nell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto al placebo (3). Questo dato è ancora più significativo se si tiene presente che la maggior parte dei pazienti arruolati nello studio non avevano scompenso cardiaco al basale e che questi benefici erano consistenti nei pazienti con e senza storia di scompenso cardiaco.

In maniera simile, nello studio CANVAS (4), DECLARE (5) e VERTIS-CV (6) si osservava una riduzione del 33%, 27% e 30% rispettivamente di ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispettivamente nei pazienti trattati con canagliflozin o dapagliflozin o ertugliflozin rispetto al placebo. Ulteriori dati, in una popolazione di pazienti diabetici con macroalbuminuria (7), hanno dimostrato che l’utilizzo di canagliflozin si associa a una riduzione del 39% nell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e del 31% nell’endpoint composito (morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco) rispetto al placebo. 

Queste evidenze provenienti da differenti studi che hanno coinvolto migliaia di pazienti e con differenti SGLT-2i indicano chiaramente un robusto beneficio di questi farmaci nella prevenzione dello scompenso cardiaco e hanno portato all’ipotesi che il beneficio potesse essere indipendente dalla presenza di diabete. La risposta a questo quesito viene da due differenti studi recentemente pubblicati. Lo studio DAPA-HF, pubblicato nel 2019, ha coinvolto pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione (FE) ridotta (<40%) in Classe NYHA II-IV (8). L’obiettivo primario dello studio era valutare l’effetto di dapagliflozin sul peggioramento dello scompenso cardiaco o morte per cause cardiovascolari e solo il 41.8% dei 4744 pazienti arruolati aveva una storia di DMT2. 

Nel gruppo trattato con dapagliflozin, rispetto al placebo, si è osservato una riduzione dell’obiettivo composito primario del 26%, dell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco del 30% e della morte per MCV del 18%. Il beneficio osservato con dapagliflozin, sugli endpoint cardiovascolari, era indipendente dalla presenza/assenza di DMT2. Lo studio EMPEROR-Reduced ha valutato i benefici e di empagliflozin in 3730 pazienti con scompenso cardiaco e ridotta FE, il 50.2% senza diabete (9). I pazienti esaminati nello studio EMPEROR-Reduced avevano una forma più grave di scompenso cardiaco rispetto a quelli dello studio DAPA-HF, con una FE media del 27% verso il 31% e più del 70% dei pazienti arruolati aveva una FE inferiore al 30%. La mediana di trattamento è stata di 16 mesi e l’incidenza di eventi di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco significativamente ridotta del 25% con Empagliflozin rispetto al placebo (HR 0.75; IC 95% 0.65- 0.86; p<di 0.001). I benefici erano indipendenti dalla presenza del diabete. 

Quindi, in pazienti con DMT2 e scompenso cardiaco a ridotta FE, empagliflozin e dapagliflozin hanno dimostrato dei significativi benefici riducendo il rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco e della morte per MCV. Ulteriori studi nei pazienti con scompenso cardiaco con FE conservata sono in corso.

Effetti renali degli SGLT-2i

Negli studi sopra esaminati, in pazienti con DMT2 ad elevato rischio cardiovascolare o con preesistente patologia cardiovascolare, sono stati anche valutati gli effetti degli SGLT-2i sulla nefropatia (Figura 2). Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin riduceva del 39% il rischio di comparsa o peggioramento della nefropatia rispetto al gruppo trattato con placebo (eventi compositi di progressione da micro a macroalbuminuria, raddoppiamento della creatininemia, insufficienza renale terminale o morte da insufficienza renale terminale) e riduceva del 44% il rischio di raddoppio della creatininemia accompagnato da un valore di filtrato glomerulare renale stimato (eGFR) < di 45 ml/min/1.73 m2 (10). Il canagliflozin riduceva del 27% il rischio di progressione dell’albuminuria e del 40% il rischio di riduzione dell’eGFR, di insufficienza renale cronica (IRC) terminale o morte per IRC terminale (4). Queste analisi sono però limitate dall’ osservazione che tali studi non erano stati primariamente disegnati per valutare l’effetto sull’ IRC, anche se bisogna sottolineare che tutti includevano un ampio numero di pazienti con insufficienza renale allo stadio 3a (eGFR 45-49 ml/min/1.73 m2). 

Recentemente lo studio CREDENCE (condotto su 4401 adulti con DMT2, macroalbuminuria e IRC), ha dimostrato nei pazienti trattati con canagliflozin una riduzione del 30% dell’esito primario composito (IRC terminale, raddoppio della creatinina sierica o morte per patologia renale o MCV) (6). In questo gruppo di pazienti con malattia renale avanzata, si osservava anche una riduzione del 20% di morte per MCV e del 39% di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (6). La riduzione degli eventi cardiovascolari e renali erano mantenuti anche nel gruppo di pazienti senza pregressa MCV (11).

Lo studio DAPA-CKD (12) in 4304 pazienti con IRC e albuminuria, ha dimostrato una riduzione del 39% dell’esito primario composito (riduzione di almeno 50% del filtrato, IRC terminale, morte per cause renali CV) nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto a placebo. 

I benefici erano indipendenti dalla presenza del diabete. 

Sulla base di questi dati possiamo ritenere che l’effetto degli SGLTi sugli esiti cardiovascolari e renali sia indipendente dal loro effetto sulla glicemia e che questi farmaci sono da preferire nei pazienti ad elevato rischio di progressione della malattia renale cronica (pazienti con albuminuria o progressiva riduzione dell’eGFR). (12)

Profilo di sicurezza 

Gli SGLT-2i sono farmaci che hanno dimostrato un buon profilo di sicurezza anche nei pazienti anziani (13). Bisogna ricordare un’attenta valutazione nei pazienti con storia di chetoacidosi diabetica o con frequenti infezioni del tratto urinario. 

Prospettive future

Gli SGLT-2i rappresentano un’opportunità terapeutica importante nella terapia del DMT2, dello scompenso cardiaco e della malattia renale cronica. Ulteriori studi sono necessari per individuare quali categorie di pazienti possano beneficiare maggiormente di questi farmaci, al fine di prevenire o rallentare la progressione delle complicanze cardiovascolari e renali nel paziente a rischio cardio-metabolico e di ridurre la morbilità e mortalità cardiovascolare.

BIBLIOGRAFIA

1. American Diabetes association. Standards of medical care in Diabetes-2020, Diabetes Care 43 (2020) 43: S98-S110
2. T.A. Zelniker, E. Braunwald, Mechanisms of cardiorenal effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: JACC state-of-the-art review, J. Am. Coll. Cardiol. 75 (2020) 422–434
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17
4. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377: 644-657 
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-357 
6. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383:1425- 1435 
7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B at al. Canagliflozin and renal outcome in type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019, 380:2295-2306
8. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE,. Dapagliflozin in patients with hearth failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381: 1995-2008
9. Packer M, Anker SP, Butler J, et al. for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383:1413-1424 
10. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375: 323-334  
11. Mahaffey  KW, Jardine  MJ, Bompoint  S, et al Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups. Circulation 2019;140:739–750)
12. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383:1436-1446
13. Tumminia A, Graziano M, Vinciguerra F et al. Efficacy, renal safety and tolerability of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2i) in elderly patients with type 2 diabetes: A real-world experience. Prim Care Diabetes 2021;15:283-288