Una persona con diabete di tipo 2 (T2D) affronta quotidianamente, per la gestione della propria malattia, giornate scandite da molteplici “compiti”. Il nostro paziente con T2D deve prestare attenzione al cibo da consumare e deve valutare l’impatto dell’introduzione degli alimenti o dell’esercizio sul dato glicemico. Se poi questo paziente è stato da noi avviato a una terapia insulinica, dovrà provvedere alla somministrazione dell’insulina, alla misura della glicemia pre e post pasto e dovrà prendere la decisione sul quantitativo di insulina e di carboidrati da introdurre. Tutto questo per molti pazienti si traduce in fatica e in una compromissione della qualità della vita. Oggi molte tecnologie sono disponibili per sostenere il paziente nella gestione del proprio diabete, tecnologie che possono alleggerire il “peso” della gestione della terapia, migliorando, a volte drammaticamente, non solo la qualità del controllo glicemico ma anche la qualità della vita stessa (1).

Il monitoraggio del glucosio

L’importanza del controllo glicemico capillare SMBG (Self-monitoring of blood glucose), soprattutto quando integrato in un percorso di educazione terapeutica strutturata, è da tempo documentato. Gli standard di cura del diabete AMD-SID raccomandano chiaramente l’SMBG con alto livello di evidenza e forza della raccomandazione (2) (Figura 1).

Le evidenze sono tali che la gestione del diabete di tipo 2, soprattutto se insulino trattato, senza il monitoraggio della glicemia, potrebbe essere paragonato alla guida di un automezzo con il parabrezza oscurato, oppure come intraprendere un lungo viaggio senza una mappa (3).

Nonostante i glucometri siano diventati sempre più piccoli, più veloci, accurati e precisi, e richiedano un volume di sangue sempre più esiguo, l’adesione ai piani di monitoraggio della glicemia con l’SMBG, soprattutto se intensivi, risulta essere assolutamente complessa.  Oltre a ciò, con l’SMBG, la mancanza di frecce di tendenza, ovvero non conoscere l’andamento della glicemia e la relativa velocità, rende un atteggiamento proattivo nella gestione del proprio diabete particolarmente difficile se non addirittura non realizzabile (3).

Il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) e il monitoraggio continuo real time del glucosio (rtCGM)

Per quanto detto sopra, fra le conquiste/progressi delle tecnologie in diabetologia, il monitoraggio continuo del glucosio e il monitoraggio real time rappresentano probabilmente una pietra miliare e hanno dimostrato, nei pazienti con diabete di tipo 1, di poter avere grande impatto (4). Grazie al CGM è stato possibile implementare nuovi approcci alla valutazione della qualità del compenso glicemico; informazioni finalmente facilmente disponibili, sulla variabilità glicemica e il time in range, quali il coefficiente di variazione e deviazione standard, sono diventati strumenti irrinunciabili nella gestione del diabete di tipo 1.

Anche per il diabete di tipo 2 sono stati definiti i target per questi indicatori ma, nonostante ciò, poche (se non pochissime) diabetologie adottano gli strumenti adeguati per definire al meglio lo stato di compenso glicemico (figura 2).

Il CGM, in verità, ha un profondo razionale quando pensato nelle persone con diabete di tipo 2 (T2D) sappiamo infatti come oltre il 30% dei pazienti con T2D, seguito nei servizi specialistici, sia trattato con insulina, secondo l’edizione annali AMD 2020, e come una alta percentuale (47%), di questi pazienti non sia in grado comunque di raggiungere il target nel nostro paese (5).

Pur in assenza di dati puntuali sull’uso delle tecnologie avanzate, nei pazienti con diabete di tipo 2 nel nostro Paese è innegabile come in questa popolazione i device che stanno trovando sempre più spazio nel diabete di tipo 1, siano meno utilizzati e forse anche questo fatto potrebbe essere una spiegazione della difficoltà con la quale questi pazienti raggiungono il target glicemico (3).

Effetto del CGM sulle modifiche dello stile di vita nelle persone con T2D

Sappiamo come la modifica dello stile di vita sia il primo step dell’algoritmo di cura del T2D. Esiste evidenza di come l’uso del CGM possa contribuire, se inserito in un percorso di educazione terapeutica strutturato a una reale modifica dello stile di vita, dieta ed esercizio fisico nelle persone con diabete di tipo 2 (3, 6).

Il limite degli studi che supportano l’efficacia del CGM quale supporto a migliorare lo stile di vita è nella breve durata della sperimentazione e nella modesta dimensione del campione. Mancano inoltre dati sulla sostenibilità di tale approcci, HTA e/o studi di costo-efficacia.

Impatto nelle persone con T2D del CGM sulla qualità del controllo glicemico

Alcune revisioni sistematiche, ormai datate, avevano suggerito benefici nel miglioramento del controllo glicemico grazie all’CGM, al rtCGM e CGM professionale, soprattutto nei soggetti trattati con insulina (7). Lo studio DiaMonD, oltre 158 soggetti trattai con insulina in multidose, dimostrò un miglioramento significativo della A1c nei soggetti avviati al rtCGM, con un guadagno dell’1% alla 12^ settimana e dello 0,8 % alla 24^ settimana (8).

Questi dati sono stati successivamente confermati in una metanalisi più recente (3, 9) e sono stati successivamente confermati in uno scenario che, in questi mesi di pandemia, abbiamo dovuto affrontare, ovvero l’assistenza in telemedicina (3,10).

CGM ipoglicemia, variabilità glicemica e qualità della vita nelle persone con T2D

Nonostante sia stata documentata, proprio grazie all’uso del CGM, un’importante prevalenza di ipoglicemia nei pazienti con T2D (11), non abbiamo trial randomizzati controllati (RCT), con l’obiettivo primario di ridurre l’ipoglicemia in questa popolazione (3) e lo stesso possiamo affermare per la variabilità glicemica e la qualità della vita (3). Quanto sopra riportato ha portato alla stesura di raccomandazioni per l’uso del CGM nelle persone con diabete di tipo 2, che suggeriscono l’avvio di tale approccio su selezionati pazienti con T2D trattati con insulina e sottolineando comunque l’assenza di evidenza per i soggetti non trattati con insulina (3).

Il monitoraggio glicemico Flash (FLS)

Il monitoraggio flash (o intermittente) del glucosio, è stato approvato per il controllo glicemico sostitutivo dell’autocontrollo convenzionale. Ovviamente la disponibilità di un sistema non, (o mini) invasivo che consenta un monitoraggio non invasivo del glucosio in condizioni di digiuno sia nelle fasi post prandiali che al momento di coricarsi e anche nel corso della notte, ha tutte le potenzialità per rilevare patterns di iper o ipoglicemia e offrire al paziente e al clinico informazioni precedentemente non disponibili per l’ottimale aggiustamento/definizione della terapia o per la correzione dello stile di vita (13).

Traslare queste ipotizzate potenzialità in dati di evidenza non è però scontato, e in verità, ancora pochi sono gli RCT nel T2D.

è per questo che rivedremo brevemente anche i dati derivanti da trial osservazionali.

Il valore di FLS nei soggetti affetti da DMT2 è stato valutato all’interno del trial clinico REPLACE.[14] L’obiettivo dello studio, (un trial clinico randomizzato controllato prospettico, open label, non cieco), è stata la valutazione dell’efficacia a 6 mesi dell’utilizzo di FLS rispetto a SMGB in termini di miglioramento del controllo del glucosio per l’automonitoraggio in pazienti affetti da T2D in terapia insulinica multidose in un setting domiciliare.

Nell’outcome primario dell’analisi a 6 mesi, non è stata osservata una differenza nella variazione dell’HbA1c nei due gruppi (gruppo di intervento -3,1 ± 0,75 mmol/mol; gruppo di controllo -3,4 ± 1,04; p = 0,8222), ma una diminuzione dei valori simile tra il valore alla baseline e al termine dello studio.

Nei pazienti con meno di 65 anni il decremento nei livelli di HbA1c è stato maggiore nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente -5,7 ± 0,96 mmol/mol e -2,2 ± 1,31 mmol/mol; p = 0,0301), mentre nei pazienti con più di 65 anni il decremento è stato maggiore nel gruppo di controllo (gruppo di intervento -0,6 ± 1,09 mmol/mol; gruppo di controllo -5,4 ± 1,45 mmol/mol; p = 0,0081).

Il numero di episodi giornalieri di ipoglicemia a 6 mesi dall’inizio dello studio si è ridotto in entrambi i gruppi, ma è stata osservata una riduzione significativa degli episodi nel gruppo di intervento, FLS, rispetto al gruppo di controllo del 27,7%.

Nel complesso, la riduzione delle misure relative alle ipoglicemie tra il gruppo di intervento e il gruppo di controllo è risultata statisticamente significativa. I dati relativi al tempo trascorso in ipoglicemia mostrano come un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo di intervento rispetto a quelli del gruppo di controllo abbiano ottenuto una riduzione di almeno il 30% del tempo trascorso con livelli di glucosio < 70 mg/dL tra la baseline e il risultato a 6 mesi. È da osservare come i miglioramenti osservati in relazione all’ipoglicemia nel gruppo di intervento sono stati ottenuti senza riduzione del dosaggio dell’insulina.

Gli indici di variabilità glicemica, quale l’indice di basso livello di glucosio e i valori CONGA, sono stati significativamente ridotti nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo. In termini di soddisfazione correlata all’utilizzo di FLS, i riscontri forniti dai partecipanti risultano essere in larga parte positivi. La maggior parte dei rispondenti, ha convenuto sul fatto che FLS fosse comodo, di facile utilizzo e meno problematico di SMGB, mentre il 98,4% ha affermato che raccomanderebbe il dispositivo a chiunque utilizzi insulina. A 6 mesi, il 100% dei partecipanti che hanno utilizzato FLS ha deciso di continuare la successiva fase open-access dello studio.

In questo studio una interessante correlazione è stata osservata tra il numero di scansioni giornaliere e i livelli di HbA1c. In particolare, i soggetti che hanno svolto più di 10 scansioni giornaliere hanno presentato valori di HbA1c significativamente più bassi dei pazienti che hanno svolto tra le 7 e le 10 scansioni giornaliere. Deve però essere sottolineato come i pazienti che hanno svolto più di 10 scansioni giornaliere presentassero alla baseline valori medi di HbA1c maggiori.

In relazione all’utilizzo di risorse, l’utilizzo di FLS è associato ad una migliore gestione della patologia e, a migliori outcome rispetto a SMGB in termini di riduzione delle ipoglicemie e complicanze di breve periodo e ha consentito una riduzione dell’utilizzo di risorse in termini di visite, di richiesta di ambulanze, di ricoveri ospedalieri e di giornate di ricovero. FLS è stato ben tollerato e non sono stati osservati eventi avversi severi correlati al dispositivo.

Lo studio REPLACE ha avuto una estensione open-access a 12 mesi per i pazienti del gruppo di intervento (15). L’obiettivo di questa fase è stato quello di valutare la sicurezza di FLS e il suo impatto sul controllo del glucosio in un orizzonte temporale più esteso. La popolazione di studio è stata pari a 139 soggetti che hanno concluso lo studio REPLACE nel gruppo di intervento; di questi, 125 hanno concluso la fase open-access. I soggetti che hanno utilizzato FLS per 12 mesi hanno avuto una sostanziale riduzione del numero e della durata degli eventi ipoglicemici.

Uno studio successivo randomizzato, controllato, multicentrico sull’efficacia clinica, soddisfazione del paziente e qualità della vita nel contesto Israeliano (16), ha documentato a 10 settimane un un decremento medio di -0,85% (± 0,45), rispetto al decremento medio di -0,32% (± 0,39) del gruppo in monitoraggio con SMGB, con una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. La frequenza di episodi di ipoglicemia non ha avuto una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Infine, in termini di sicurezza, non sono stati riportati episodi di ipoglicemia severa o eventi avversi severi.

L’approccio al monitoraggio glicemico con FLS nelle persone con T2D è stato valutato in alcuni studi paralleli osservazionali retrospettivi a braccio singolo in Austria, Francia e Germania (17).

Obiettivo delle tre analisi è stato determinare l’impatto di FLS sul monitoraggio del controllo glicemico in pazienti affetti da DMT2 in terapia insulinica multidose.

L’analisi ha incluso pazienti con età ≥ 18 anni, affetti da DMT2, in trattamento con terapia insulinica multiiniettiva da per almeno 1 anno, con utilizzo di FLS da almeno 3 mesi, con livelli di HbA1c tra 8,0% e 12,0% (64-108 mmol/mol) nei 3 mesi precedenti l’utilizzo di FLS e almeno una misurazione del livello di HbA1c tra il terzo e il sesto mese dall’inizio dell’utilizzo del dispositivo.  L’utilizzo di FLS, rispetto alla precedente fase in cui i soggetti affetti da DMT2 hanno utilizzato SMGB (strisce reattive e lancette pungidito), ha consentito un decremento dei livelli di HbA1c statisticamente significativo in tutti i tre contesti indagati.

Il supporto di un approccio al controllo glicemico con FLS nel T2D è stato valutato anche in pazienti NON in terapia insulinica intensiva in uno studio osservazionale retrospettivo condotto da Miller e colleghi (18). E stata valutata la variazione dei livelli di HbA1c a 6 e a 12 mesi dopo l’inizio dell’utilizzo di FLS in pazienti affetti da DMT2 in trattamento con insulina a lunga durata o terapia non insulinica. A 6 mesi si è osservata una riduzione del livello di HbA1c di – 0,8% e a 12 mesi di – 0,6%. La principale riduzione è stata osservata nel gruppo di pazienti non in trattamento con insulina.

Dati relativi ai soggetti affetti da DMT2 non in trattamento con bolo prandiale insulinico sono stati raccolti in uno studio osservazionale retrospettivo da Wright e colleghi per valutare le conseguenze cliniche dell’utilizzo di FLS. (19). L’outcome primario è stata la valutazione delle ospedalizzazioni per iperglicemie e ipoglicemie come diagnosi primaria o accessi ambulatoriali in emergenza con le stesse diagnosi. La coorte selezionata è stata formata da 7.167 soggetti con età media di 53,3 anni (± 9,5), prevalentemente maschi (51,5%). Le ospedalizzazioni e gli accessi ambulatoriali in emergenza nei sei mesi precedenti all’adozione di FLS e nei sei mesi successivi all’adozione sono risultate significativamente ridotte (p = 0.025).

Questi ed altri dati hanno portato l’American Diabetes Association negli Standard of Medical Care in Diabetes nel 2021 a raccomandare, senza distinzione fra diabete di tipo 1 o tipo 2, che, quando usato in modo appropriato, l’FLS, in combinazione con una terapia insulinica intensiva, MDI o terapia con microinfusore, potrebbe essere utile nel ridurre la A1c e nel ridurre l’esposizione al rischio di ipoglicemia negli adulti o giovani con diabete mellito in sostituzione dell’autocontrollo glicemico capillare (evidenza di livello C) (20).

Conclusioni

Appare quindi evidente come, seppur con livelli di evidenza bassi, sia il CGM che il FLS abbiano espresso potenzialità nell’impattare positivamente sulla gestione del T2D.

L’elevata prevalenza del diabete di tipo 2 apre purtroppo considerazioni sulla sostenibilità di un approccio basato su queste due tecnologie ampiamente diffuso. Ulteriori ricerche sono necessarie per dimostrare la costo-efficacia e l’impatto nel lungo periodo del CGM e del FLS nelle persone con diabete di tipo 2.

Bibliografia

1. https://www.healthline.com/health/type-2-diabetes/best-devices-and-tech#glucometers
2. https://www.siditalia.it/clinica/standard-di-cura-amd-sid
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5. https://aemmedi.it/wp-content/uploads/2020/12/Annali-nuova-versione-2020_3_17_11-prot-2.pdf
6. Ehrhardt N, Al Zaghal E. Behavior Modification in Prediabetes and Diabetes: Potential Use of Real-Time Continuous Glucose Monitoring. J Diabetes Sci Technol. 2019 Mar;13(2):271-275. doi: 10.1177/1932296818790994. Epub 2018 Aug 1. PMID: 30066574; PMCID: PMC6399786.
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8. Beck RW, Riddlesworth TD, Ruedy K, Ahmann A, Haller S, Kruger D, McGill JB, Polonsky W, Price D, Aronoff S, Aronson R, Toschi E, Kollman C, Bergenstal R; DIAMOND Study Group. Continuous Glucose Monitoring Versus Usual Care in Patients With Type 2 Diabetes Receiving Multiple Daily Insulin Injections: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2017 Sep 19;167(6):365-374. doi: 10.7326/M16-2855. Epub 2017 Aug 22. PMID: 28828487.
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