Pensare prima al cuore e rene
Premessa
Fino a qualche anno fa l’obiettivo principale di trattamento nel paziente diabetico era rappresentato dalla riduzione dell’emoglobina glicata (Treat to Target). Ma nel 2016 sono stati pubblicati i dati di 21 anni di follow up di un importante trial clinico, lo STENO-2 che randomizzava pazienti con diabete mellito tipo 2 (DMT2) e danno d’organo (microalbuminuria) a terapia ipoglicemizzante standard o a trattamento intensivo dei fattori di rischio ed un controllo più aggressivo del diabete con valori di emoglobina glicata target inferiori a 6,5%. È emerso che, a fronte di un netto impatto sulla sopravvivenza nel braccio di pazienti trattati con strategia più aggressiva, a questo non corrispondeva una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari che permaneva superiore al 30% a 10 anni. Quindi a prescindere dall’intensità del trattamento ipoglicemizzante l’incidenza di eventi cardiovascolari rimaneva elevata. Pertanto ridurre solo la glicemia riduce le complicanze microvascolari ma non la mortalità. Da qui l’esigenza di trovare un nuovo paradigma terapeutico e trial disegnati ad hoc, che prendessero in considerazione non il solo compenso glicemico ma anche i benefici cardiovascolari e renali (Treat to Benefic).
Caso Clinico
Il paziente, 57 anni, dirigente scolastico, ex fumatore, familiarità per malattia diabetica (madre), affetto da Diabete Mellito tipo 2 da circa 5 anni in trattamento con metformina 500mg 1×2. La sua attività fisica risulta essere molto limitata anche per gli impegni familiari. Dopo essere stato inizialmente valutato al Centro Diabetologico di riferimento è stato inviato al suo medico di medicina generale (MMG) che controlla la sua emoglobina glicata semestralmente. Circa sei mesi fa ha effettuato gli esami del sangue che il suo MMG gli prescrive periodicamente.
Attualmente è un po’ in ansia perché l’ultima volta l’emoglobina glicata era aumentata rispetto al passato ed il suo MMG gli aveva modificato la terapia ipoglicemizzante, aumentando il dosaggio della metformina a 1000 mg due volte al dì e gliclazide RM 30 mg una volta al dì. Inoltre aveva cercato di impegnarsi a perdere peso senza risultato.
Alla visita odierna presentava:
Peso: 87 kg, BMI 31,2 kg/m2
L’emoglobina glicata 8,8% – 72,7 mmol/mol
La glicemia a digiuno 156 mg/dl
Assetto lipidico LDL 148 mg/dl, TRIGL 280 mg/dl
Pressione arteriosa: 150/95 mmHg
Creatinemia 1,6 mg/dl
Funzione renale eGFR 97ml/min. microalbuminuria (ACR 154 mg/g)
GOT, GPT, gGT 47, 65, 78 UI/l
Autocontrollo glicemico: valori a digiuno attorno a 180-190 mg/dl, prima di pranzo ∼ 210 mg/dl, post-pranzo; 260 mg/dl, prima di cena ∼ 2170 mg/dl, e post-cena ∼ 2190 mg/dl
Non complicanze retiniche né evidenza di neuropatia periferica
Modesta ateromasia TSA (stenosi 20% ICA sx)
Steatosi epatica di grado intenso
Alla luce di questi esami il MMG decide che è il caso di inviare il paziente al Centro Diabetologico.
Il diabetologo di turno decide di riprendere le motivazioni che devono indurre ad un miglioramento del controllo glicemico, rivede le abitudini alimentari e fornisce suggerimenti per ridurre un po’ l’introito calorico. Propone una modificazione precisa dell’attività fisica, sulla base delle abitudini, inoltre, in considerazione degli esami ematochimici e dei profili glicemici, decide di modificare la terapia ipoglicemizzante nel seguente modo: sitagliptin/metformina 50/1000 mg x2 sospendendo la gliclazide. Aggiungendo ramipril 10 mg e atorvastatina 20 mg.
Dopo 4 mesi il paziente torna al controllo con i seguenti parametri:
Peso 85 kg, BMI 30,5 kg/m2
L’emoglobina glicata 7,9% – 61,7 mmol/mol
La glicemia a digiuno 186 mg/dl
Assetto lipidico LDL 130 mg/dl, TRIGL 220 mg/dl
Pressione arteriosa: 150/90 mmHg
Creatinemia 1,7 mg/dl
Funzione renale eGFR 105 ml/min. microalbuminuria (ACR 169mg/g)
GOT, GPT, gGT 50, 61, 75 UI/l
Il diabetologo decide di persistere con la terapia ipoglicemizzante confermando sitagliptin/metformina 50/1000 mg x2
All’ottavo mese di terapia il paziente torna al controllo con i seguenti parametri:
Peso 86 kg, BMI 30,8 kg/m2
L’emoglobina glicata 8,3% – 67,2 mmol/mol
La glicemia a digiuno 191 mg/dl
Assetto lipidico LDL 137 mg/dl, TRIGL 225 mg/dl
Pressione arteriosa: 160/90 mmHg
Creatinemia 1,5 mg/dl
Funzione renale eGFR 112 ml/min. microalbuminuria (ACR 179 mg/g)
GOT, GPT, gGT 57, 71, 71 UI/l
Il diabetologo decide di modificare ulteriormente la terapia in atto sospendendo il sitagliptin e impostando una terapia di associazione metformina e empagliflozin con 5/1000 mg 1 compressa a colazione e 1 compressa a cena, al fine di favorire il calo ponderale, miglioramento del compenso glicemico e apportando una protezione cardio-renale. Aggiungendo rosuvastatina/ezetimibe 10 mg/10 mg.
Dopo 3 mesi di terapia il paziente torna al controllo con i seguenti parametri:
Peso 83 kg, BMI 29,8 kg/m2
L’emoglobina glicata 7,2% – 55,2 mmol/mol
La glicemia a digiuno 157 mg/dl
Assetto lipidico LDL 125 mg/dl, TRIGL 211 mg/dl
Pressione arteriosa: 140/80 mmHg
Creatinemia 1,4 mg/dl
Funzione renale eGFR 110 ml/min. microalbuminuria (ACR 121 mg/g)
GOT, GPT, gGT 42, 59, 56 UI/l
Al sesto mese di terapia il paziente torna al controllo con i seguenti parametri:
Peso 80 kg, BMI 28,7 kg/m2
L’emoglobina glicata 6,9% – 51,9 mmol/mol
La glicemia a digiuno: 135 mg/dl
Assetto lipidico LDL 104 mg/dl, TRIGL 142 mg/dl
Pressione arteriosa: 130/80 mmHg
Creatinemia 1,2 mg/dl
Funzione renale eGFR 110 ml/min. microalbuminuria (ACR 45 mg/g)
GOT, GPT, gGT 37, 41, 46 UI/l
Dopo 6 mesi di terapia con empagliflozin
Il paziente ha ridotto l’emoglobina glicosilata da 67,2 mmol/mol → 51,9 mmol/mol (8,3 %→ 6,9%), ha perso altri 6 kg in 6 mesi riducendo il suo BMI, ha regredito il valore della sua microalbuminuria migliorando anche la pressione arteriosa.
Conclusioni
Questo caso clinico ci mostra come l’utilizzo precoce (early treatment) di un farmaco innovativo come emaglifozin, appartenente alla classe degli SGLT-2i abbia portato importanti ed immediati benefici in termini cardio-renali, in un paziente diabetico che oggi classifichiamo “a rischio molto alto” (prevenzione primaria) secondo le recenti linee guida ESC-EASD 2019 dove è fortemente raccomandato l’utilizzo degli SGLT-2i dopo il fallimento da metformina indipendente dal valore di glicata. La sottoanalisi dal trial EMPA-REG OUTCOME (1), ha già dimostrato come l’aggiunta di empagliflozin ad una terapia ipoglicemizzante standard porti beneficio sugli outcomes renali attraverso:
la riduzione della nefropatia, già diagnosticata o di nuova insorgenza,
il rallentamento della progressione verso la macroalbuminuria,
il rallentamento del raddoppio della creatinina sierica (accompagnato da un Egfr< 45 ml/mn
tempo ritardato all’inizio della dialisi
La stessa sottoanalisi dimostratava come il trattamento con empagliflozin in add-on alla terapia standard (farmaci ipoglicemizzanti e farmaci con attività antipertensiva) fosse indipendente dal controllo glicemico e dai livelli basali di albuminuria. La malattia diabetica rappresenta oggi il paradigma della cronicità, richiede pertanto un approccio multidisciplinare attraverso la riduzione della glicemia ma, allo stesso tempo, con intervento deciso su tutti fattori di rischio cardio-renale (sindrome cardio-nefro-metabolica) per prevenire le complicanze e ridurre la mortalità. L’avvento di farmaci innovativi come l’empagliflozin capace di ridurre anche il peso corporeo e la pressione arteriosa hanno rivoluzionato l’approccio alla cura del paziente ampliando le competenze cardio/rene metaboliche del diabetologo che rimane ad oggi l’unico prescrittore di questi farmaci. È auspicabile che in breve tempo ci sia una sempre più rapida sostituzione dei farmaci ipoglicemizzanti orali tradizionali con questi farmaci innovativi dalle evidenti proprietà di protezione cardiovascolare. Per tale motivo il Diabetologo moderno prima di inziare una nuova terapia non può non pensare prima al cuore al rene.
Bibliografia
1. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334. doi:10.1056/NEJMoa1515920
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