Ormai da qualche anno i diabetologi hanno a disposizione nel proprio armamentario terapeutico più farmaci capaci di effetti protettivi dimostrati ed importanti per i propri pazienti, che vanno ben oltre il pur importante trattamento dell’iperglicemia e la prevenzione delle complicanze microvascolari. Più linee guida (incluse le Italiane, pronte, ma attualmente in valutazione da parte dell’Istituto Superiore di Sanità) raccomandano con forza il loro utilizzo, almeno nei pazienti che, per aumentato rischio, possono beneficiare di questi importanti effetti protettivi. 

Non solo, questi effetti protettivi sono così importanti ed indipendenti dalla presenza di iperglicemia (o di diabete) che il loro utilizzo, almeno per gli SGLT-2i, sarà presto implementato anche da altre specialità, come cardiologi e nefrologi, anche in pazienti senza diabete.

È importante ricordare che anche nel paziente a basso rischio cardiovascolare, senza storia di scompenso cardiaco ed a basso rischio di insufficienza renale, l’uso degli SGLT-2i permette di ottenere ulteriori importanti benefici (1), soprattutto se comparati ai ben più utilizzati DPP-4i: riduzione del peso e della pressione arteriosa, riduzione della massa grassa, riduzione dell’uricemia, miglioramento dell’insulino-resistenza solo per citarne i principali, il tutto con una efficacia (su HbA1c) assolutamente comparabile. Nonostante le fortissime evidenze scientifiche, le linee guida, le raccomandazioni, gli eventi formativi, noi diabetologi (forse soprattutto noi Italiani) continuiamo a non utilizzare questi farmaci, di fatto privando i nostri pazienti di importanti benefici. 

Difficile trovare la causa di tale contraddizione. Inerzia? Poca esperienza? Scarsità di tempo? Dubbi sulla sicurezza? Paura dei possibili effetti collaterali?

Il confronto fra una recentissima meta-analisi (2) ed un classico bugiardino (tabella 1) (3) può forse farci capire la reale entità del problema. Iniziamo dall’unico evento avverso potenzialmente letale: la chetoacidosi. Il rischio per questo evento è sicuramente aumentato con l’uso degli SGLT-2i (1), secondo la metanalisi di circa il 300%. Ma i numeri assoluti sono assolutamente bassissimi: 41 casi in più su oltre 20mila pazienti trattati. A questi numeri corrisponde un aumento assoluto di rischio dello 0,18% (meno di 2 per 1000) ed un Number Needed to Harm (NNH) di oltre 500 pazienti trattati. Il dato è del tutto simile a quanto scritto sul bugiardino, quindi rarissimo. Di più, perfettamente evitabile. Senza entrare sui meccanismi, è bene ricordare che la chetoacidosi diabetica insorge solo per carenza (assoluta) di insulina. Appare quindi sufficiente istruire il paziente a non sospendere per alcun motivo l’insulina basale (se trattato con insulina) ed a rispettare la “sick-day rule”: in caso di malattia acuta, soprattutto gastro-intestinale, sospendendo per qualche giorno il farmaco (4). 

Esattamente come si dovrebbe fare con la più familiare metformina (5). Forse qualche maggiore rischio potrebbe essere presente in un paziente con sospetto LADA non insulino-trattato (il paziente potrebbe diventare insulino-dipendente senza accorgersene per il mantenimento di una glicemia discreta nonostante la carenza di insulina). Di nuovo, la sick-day rule è certamente in grado di prevenire qualsiasi evento grave. Sempre ricordando che EMA ha anche approvato alcuni SGLT inibitori anche nel diabete di tipo 1 (certo a maggiore rischio). 

Altro evento, certamente non grave, è la possibile infezione delle vie urinarie. Di nuovo, la citata meta-analisi riporta un aumento del possibile rischio per questo evento avverso (1). Ma, di nuovo, i numeri sono molto piccoli: aumento assoluto di rischio dell’1%, NNH di almeno 90 pazienti trattati. Ben più frequenti (penso sia capitato almeno un caso a chiunque di noi abbia prescritto un SGLT-2i) sono le infezioni (prevalentemente micosi) dei genitali esterni, soprattutto nelle donne. Il rischio per questo evento avverso è sostanzialmente raddoppiato sia negli uomini che nelle donne (di base più alto nelle donne per ovvi motivi anatomici). Come abbiamo ormai ben imparato, è un evento facilmente riducibile raccomandando adeguata igiene. 

Ma quel che forse conviene ricordare è che (per motivi ancora non noti) l’uso contemporaneo di un DPP-4i insieme con un SGLT-2i riduce il rischio di infezioni del tratto genito-urinario (riduzione del 49% nel tratto genitale e del 26% nel tratto genitourinario) (6). Vista l’importanza dei benefici ottenibili con un SGLT-2i (e la assoluta sicurezza dei DPP-4i) non tralascerei l’ipotesi di aggiungere un DPP-4i anche solo per ridurre il rischio di questo non grave, ma certamente fastidioso, evento avverso.

Forse l’evento avverso più temuto è la Gangrena di Fournier. In questo caso i numeri sono così bassi che è persino difficile raccogliere una casistica statisticamente valida. In una serie di casi raccolta prima del warning dell’FDA furono identificati solo 47 casi (7) in tutti gli Stati Uniti. Attualmente in letteratura vengono descritti solo casi sporadici, quasi sempre in pazienti con importanti comorbidità. Apparentemente non sembra esserci un nesso fisio-patologico fra SGLT-2i e questa malattia e, francamente, riterrei di affermare che i casi descritti sono forse più dovuti ad una maggiore attenzione su questo evento che non ad un reale rapporto di causa-effetto. Un pò come la descritta (sul bugiardino) “eruzione cutanea o arrossamento della pelle con protuberanze, trasudazione o vescicole”. Dipenderà davvero dal farmaco? Non lo sapremo mai. Ma è la statistica che deve guidarci. È assai più probabile che il nostro paziente abbia una lattico-acidosi da metformina (anche con eGFR normale, basta una coincidente insufficienza renale acuta da mezzo di contrasto, a me è capitato) che una rarissima gangrena di Fournier.

Al contrario, un evento avverso potenzialmente importante, noto e descritto, statisticamente significativo, è l’aumento del colesterolo. Oggi nessuno quasi ci fa più caso, eppure è ben noto che gli SGLT-2i aumentano il colesterolo (sia LDL che HDL). 

Nello studio CANVAS fu fatta un’analisi ad interim proprio per valutare se questo aumento del colesterolo dovuto agli SGLT-2i potesse essere accompagnato da un aumento del rischio per eventi cardio-vascolari. Oggi, che ben sappiamo quale potenza di prevenzione cardiovascolare ha questa classe di farmaci, nessuno (giustamente) se ne preoccupa. Classico esempio di saggia valutazione del rapporto rischio/beneficio di ogni farmaco.

Due parole sugli ultimi possibili eventi avversi, proprio perché citati dal bugiardino. Ad essere sinceri, alcuni di questi non sono affatto eventi avversi. Anzi, alcuni sono voluti e spesso coinvolti come responsabili della protezione cardiovascolare ottenibile con questi farmaci, o comunque legati strettamente al loro meccanismo di azione. La “disidratazione” è dovuta all’iniziale bilancio negativo dell’acqua corporea. Sappiamo infatti che nei primi giorni di uso del farmaco può essere presente un modesto aumento della diuresi, da cui il bilancio negativo. In più, non è improbabile che la “disidratazione” sia responsabile della drammatica riduzione degli eventi di scompenso cardiaco ottenibile con questi farmaci. Ad essa consegue l’ovvio aumento dell’ematocrito. Non a caso, una approfondita “mediation analysis” trova proprio nell’aumento dell’ematocrito il parametro maggiormente legato alla (straordinaria) riduzione della mortalità cardiovascolare ottenuta nell’EMPAREG-OUTCOME (8).

Un cenno, direi con un sorriso, (tabella 2) sulla “diminuzione della funzionalità renale” riportata sul bugiardino. È ben noto che gli SGLT-2i hanno un importante effetto di protezione renale. Seguendo le regole EMA, la protezione renale può essere riportata sul bugiardino solo se dimostrato da uno specifico trial, ma tutti gli SGLT-2i hanno chiaramente dimostrato un rallentamento della progressiva riduzione del filtrato, anche nei pazienti non albuminurici, a cominciare da empagliflozin (9). 

Il meccanismo d’azione? Ancora non noto, ma certamente accompagnato dalla iniziale, modesta riduzione del filtrato che si osserva con l’inizio del farmaco. Esattamente come ACE-inibitori e Sartani che, infatti, vengono normalmente utilizzati anche a questo scopo. Riassumendo, a parte le infezioni genitali, gli SGLT-2i sono farmaci certamente sicuri. Più importante, il rapporto rischio/beneficio, anche in pazienti non accompagnati da rischio di scompenso cardiaco, elevato rischio cardiovascolare o altro, è certamente superiore a tutte le altre classi di farmaci per il diabete, comparabile solo ad (alcuni) GLP-1 RA. 

Il loro utilizzo dovrebbe, per scienza, essere certamente molto più elevato di quanto non accada oggi in Italia. Per il benessere dei nostri pazienti, ma anche per la nostra coscienza di diabetologi.

Bibliografia

1. Giaccari A. Sodium-glucose co-transporter inhibitors: Medications that mimic fasting for cardiovascular prevention. Diabetes Obes Metab. 2019 Oct;21(10):2211-2218. doi: 10.1111/dom.13814.
2. Zheng C, Lin M, Chen Y, Xu H, Yan L, Dai H. Effects of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors on cardiovascular, renal, and safety outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2021 Apr 22;20(1):83. doi: 10.1186/s12933-021-01272-z.
3. Documento AIFA https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000092_043443_FI.pdf&sys=m0b1l3.
4. Goldenberg RM, Gilbert JD, Hramiak IM, Woo VC, Zinman B. Sodium-glucose co-transporter inhibitors, their role in type 1 diabetes treatment and a risk mitigation strategy for preventing diabetic ketoacidosis: The STOP DKA Protocol. Diabetes Obes Metab. 2019 Oct;21(10):2192-2202. doi: 10.1111/dom.13811.
5. Giaccari A, Solini A, Frontoni S, Del Prato S. Metformin Benefits: Another Example for Alternative Energy Substrate Mechanism? Diabetes Care. 2021 Mar;44(3):647-654. doi: 10.2337/dc20-1964.
6. Fadini GP, Bonora BM, Mayur S, Rigato M, Avogaro A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors moderate the risk of genitourinary tract infections associated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):740-744. doi: 10.1111/dom.13130.
7. Fadini GP, Sarangdhar M, De Ponti F, Avogaro A, Raschi E. Pharmacovigilance assessment of the association between Fournier’s gangrene and other severe genital adverse events with SGLT-2 inhibitors. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019 Oct 4;7(1):e000725. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000725. 
8. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, Wanner C, Ferrannini E, Schumacher M, Schmoor C, Ohneberg K, Johansen OE, George JT, Hantel S, Bluhmki E, Lachin JM. How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2):356-363. doi: 10.2337/dc17-1096.
9. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HL, Broedl UC, Zinman B, EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920. 
10. Zheng C, Lin M, Chen Y, Xu H, Yan L, Dai H. Effects of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors on cardiovascular, renal, and safety outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2021 Apr 22;20(1):83. doi: 10.1186/s12933-021-01272-z.